Nature:斑马鱼告诉你为什么有些“管家”基因突变不会影响到新生儿整体而只涉及面部畸形

2018-03-15    阅读次数:1464

近期,发表在Nature期刊上的一项研究发现了一种突变,会导致特雷彻-柯林斯综合征的发生。而特雷彻-柯林斯综合征(Treacher-Collins Syndrome)在我们观察到的面部畸形中发病率为1/150000~1/2500,其特征面部组织,特别是在下颚和面颊未充分发育。

为什么要这么重视这种面部畸形呢?因为数据表明,在美国每出生750名婴儿,就有1人患有某种颅面畸形,而这种颅面畸形约占所有出生缺陷婴儿的三分之一。

很多颅面畸形是由“管家”基因发生突变引起的,而身体中的所有细胞都需要这些基因,因为这些基因是形成细胞所必备的。那么,为什么这些这些管家基因的突变就会导致特异性地面部组织缺陷而不是影响其他机能呢?

斯坦福大学化学与系统生物学系教授Joanna Wysocka就有着这样的疑惑:“我们身体的所有细胞中核糖体都发挥着作用,为什么组成核糖体所需的成分发生突变会导致颅面缺陷呢?通常你会觉得身体中的所有细胞类型都会发生同样的变化,但事实告诉我们这种变化不会发生。”

怀着这样的好奇,Dr. Wysocka等研究者们对斑马鱼和非洲爪蟾的幼体进行基因改造,通过表达含有这些突变的蛋白,去破坏核糖体的形成,进而了解为什么这些突变会特别影响一类形成面部的被称作颅神经嵴细胞的胚胎细胞。

实验表明一种被称作DDX21的酶的功能受损后,会导致核糖体缺失关键组分,进而不能正常地发挥功能。而颅神经嵴细胞对这种突变之所以如此敏感,是因为它们的应激反应会更容易激活一种诱导细胞死亡的通路,而其中的关键是一种被称作p53的蛋白。

▲正常斑马鱼和突变导致的畸形斑马鱼

因为这种DDX21缺失仅发生在对p53活化高度敏感的细胞中,包括颅神经嵴细胞。而其他的胚胎细胞,包括其他的形成神经和身体其他部分(如结缔组织)的神经嵴细胞类型,并不受到DDX21缺失的影响。

这些新的发现首次确定了胚胎发育期间,管家基因的突变对组织特异性的影响以及其作用原理,对于未来寻找阻止颅面缺陷的化合物有极大的指导作用。

Doi:10.1038/nature25449