环特生物斑马鱼模型评价抗肿瘤药物论文发表

2018-11-05    阅读次数:166

    人类因癌症死亡最常见原因是患非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer)。目前多个抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中是有效的,如贝伐单抗(Bevacizumab)、恩度(Endostar)、和阿帕替尼(Apatinib)。贝伐单抗通过抑制血管内皮生长因子AVEGF-A)来阻断血管生成;恩度通过多种机制发挥其抗血管生成作用,包括靶向内皮细胞VEGFR-2信号传导和骨桥蛋白; 阿帕替尼通过抑制VEGFR-2c-kitc-src 的激酶活性来抑制血管生成。

    以上三种药物都是通过抑制血管生成产生药效。血管生成对肿瘤生长和转移至关重要,抗血管生成正在成为治疗人类癌症的有效策略。在肿瘤血管生成的过程中,涉及许多途径。其中,血管内皮生长因子(VEGF)信号通路已得到高度验证和广泛研究。

    脊椎动物都保留了血管生成途径分子高度保守。斑马鱼的血管发生和血管生成在分子水平上与人类及其他脊椎动物相似,胚胎透明度有助于呈现血管形成和肿瘤行为的图像,在没有功能循环的情况下存活数天,这些特点使斑马鱼成为一种用于癌症和血管生成研究的理想脊椎动物模型。

    近期,环特生物与哈尔滨医科大学合作进行的一项研究,使用转基因血管绿色荧光斑马鱼和用野生型AB品系斑马鱼建立的肿瘤异种移植模型来评价上述三种治疗非小细胞肺癌的抗血管生成药物贝伐单抗、恩度和阿帕替尼的功效,安全性和肿瘤抑制作用。该研究论文于20181026号发表在Scientific Reports期刊上。

三种药物抗血管生成作用评价

    在非致死剂量范围内,三种药物在斑马鱼模型中表现出显著的血管生成抑制作用和肿瘤抑制作用。恩度和贝伐单抗显示出相当的抗肿瘤功效。 阿帕替尼的抗肿瘤性能因其在35℃下的毒性升高而受阻。 培美曲塞分别与三种药物合并给药,从抗血管生成方面对治疗肿瘤没有明显的益处。该研究进行的另外一项实验是评价三种药物长期暴露给药后引起的发育毒性,观察120 hpf后斑马鱼幼虫的总体形态变化。

三种药物肿瘤抑制作用

    该研究涉及的斑马鱼抗血管生成模型及斑马鱼肿瘤异种移植模型,由环特生物自主开发。斑马鱼在肿瘤移植模型中有其独特的优势,如:成瘤性好(斑马鱼在发育早期没有自体免疫);指标直观、多样;实验周期短(药效学评价可在给药后3天内完成);样品用量小(只需10mg左右的样品);生物学特性保守(大量文献表明,人类肿瘤细胞移植到斑马鱼体内后,其生物学特性基本稳定。

    环特生物至今有55种左右的人源肿瘤细胞株,包括正常肿瘤细胞株、多药耐药肿瘤细胞株、特殊基因高表达的肿瘤细胞株等。目前有4个项目抗肿瘤药物筛选的实验数据用于国家CFDA新药申报,其中有一项已经进入临床。


研究论文:Scientific Reports, (2018) 8:15837. DOI: 10.1038/s41598-018-34030-5.