Science:斑马鱼与人类基因组学研究揭示粘膜黑色素瘤的重要抑制基因

2018-11-14    阅读次数:170

斑马鱼拥有与人相似的组织器官和系统,基因和信号通路与人类高度保守(>85%);生理、发育和代谢与哺乳动物高度相似,美国国立卫生研究院(NIH)将斑马鱼列为继小鼠和大鼠之后的第三大脊椎模式生物。斑马鱼在基础研究领域,如发育生物学、基因功能研究、疾病发病机制研究等发挥着重要的作用。

近期,由波士顿儿童医院和达纳法伯癌症研究所、加州大学、哈佛大学等单位合作的一项研究,利用人类肿瘤基因组学和斑马鱼模型,确定SPRED1基因缺失是粘膜黑色素瘤的驱动因素。论Human tumor genomics and zebrafish modeling identify SPRED1 loss as a driver of mucosal melanoma2018111日,发表在SCIENCE期刊上。

粘膜黑色素瘤在不同种族群体中表现出均匀的发病率,占亚洲和黑人群体中黑色素瘤的9-22%。粘膜黑色素瘤预后不良,五年生存率约为33%。与皮肤黑色素瘤相反,大多数粘膜黑素瘤无已知的MAPK活化改变。 粘膜黑色素瘤分别有15%的活化KIT突变,13%的NF1失活,以及6%和8%的病例中BRAF(V600E)或NRAS(G12,G13或Q61)突变。 但用KIT酪氨酸激酶活性抑制剂治疗KIT突变黑色素瘤只能产生短暂的临床反应。目前很少有粘膜黑色素瘤患者受益于靶向治疗。

达沙替尼对KIT驱动的肿瘤的治疗作用(图片源于原文)

为了识别潜在的驱动基因,研究者们对43个人类粘膜黑色素瘤中的数百个癌症相关基因进行了测序,编目点突变,扩增和缺失。 并利用斑马鱼黑色素瘤模型建立了SPRED1基因缺失和KIT突变之间的遗传合作。该研究将SPRED1确定为粘膜黑色素瘤中的主要肿瘤抑制基因。研究显示具有KIT突变和SPRED1缺失的黑色素瘤依赖于持续的MAPK信号传导,表明组合KIT和MEK抑制剂可为KIT突变黑色素瘤患者提供治疗希望。

Spred1基因丢失使KIT驱动的肿瘤对达沙替尼的治疗产生抗性(图片源于原文)

本文涉及原文:Science (2018). DOI: 10.1126/science.aau6509.