斑马鱼模型助力铜稳态异常相关疾病新疗法的研究

2018-11-28    阅读次数:70

铜(Cu),铁(Fe)和锰(Mn)离子是人体各种必需酶的辅因子,也参与神经元信号传导和活性氧物质的去除。Cu + / Cu 2+离子是人体必需的,严重的神经和代谢紊乱与铜稳态的异常相关,如阿尔茨海默病,肌萎缩侧索硬化,癌症,Menkes氏综合征,和威尔森氏病等。

较早的研究表明,金属离子螯合剂可以减轻金属诱发的氧化应激相关疾病的症状。然而,该方法主要缺点是:从金属酶中非特异性地去除其他功能必需金属离子和金属辅因子,会导致多种副作用。因此,选择性细胞渗透性金属螯合剂的开发十分重要。最近由印度塔塔基础科学研究所、美国密苏里大学哥伦比亚分校、德国海德堡大学进行的一项研究,开发了选择性细胞渗透性铜离子螯合剂,可以特异性去除氧化应激过程过量的铜离子。

(图片源于原文)

因为斑马鱼氧化还原信号和脂质代谢相关的途径与人类高度相似,且斑马幼鱼的光学透明度使它们适用于像CellROX这样的ROS敏感光学探针的光学成像。所以研究者使用斑马鱼模型评估化合物2c3c在体内的功效,测试螯合剂能否减轻斑马鱼幼鱼中Cu2+诱导的氧化应激。

实验表明,用铜盐处理的野生型斑马鱼幼鱼表现出增加的氧化应激。 在尾部肌肉,肠道,侧鳍和幼虫眼睛周围观察到高强度氧化应激(如下图右边CuCl2处理组,白色箭头所指区域)。

上图为下图的共聚焦荧光图像,右侧彩色条表示氧化应激强度,从下往上色彩变化表示氧化应激依次增强

(图片源于原文)

在螯合剂存在下,Cu处理的幼鱼中的氧化应激水平显著降低,与未处理的幼鱼水平相似的(下图(b)与之前图(a)中Control组相似)。 研究者通过实验证明单独的2c3c螯合剂不会在幼鱼中诱导任何氧化应激.


螯合剂存在下,Cu处理的幼鱼氧化应激水平显著降低,与未用Cu处理的幼鱼相似

研究者用LPS处理的幼鱼对照实验,验证了2c3c不能减轻LPS诱导的氧化应激(如下图LPS+2c处理组仍与左侧LPS处理组相似)。因此,配体2c3c在多细胞脊椎动物生物中通过Cu 2+螯合抑制Cu离子诱导的氧化应激,表明螯合剂在体内的适用性。

LPS处理的幼鱼对照实验显示2c3c不能抑制LPS诱导的氧化应激

此次研究开发了具有独特的Cu2+选择性的新型螯合剂,可以在体外和活细胞中减轻金属过载诱导的氧化应激,并且能够抑制Cu超载细胞的疾病模型中的ROS产生。最后进行的螯合剂能够减少斑马鱼幼鱼中Cu诱导的氧化应激,表明它们应该可以在人体发挥功能,可以治疗铜稳态异常相关疾病。


本文涉及研究论文:Chem. Sci., 2018, 9, 7916.  DOI: 10.1039/c8sc04041a.