环特生物斑马鱼模型筛选新型阿魏酸衍生物论文发表

2018-12-20    阅读次数:272

近期由环特生物与四川省中医药科学院中药药理毒理研究所及南阳师范学院化学与制药工程学院合作的项目,论文被SCI期刊ACS Chemical Neuroscience录用。

 阿魏酸(FA)首先从Ferula foetida中分离获得,是一种天然存在于植物细胞壁中的抗氧化剂,具有抗炎活性,能作为淀粉样蛋白的抑制剂或解聚剂。然而,FA的低生物利用度和差的血脑转运限制了其作为抗AD药物的临床用途。研究者为治疗阿尔兹海默症(AD)根据多靶点导向配体构建策略(MTDLs)设计合成了近24种新型阿魏酸衍生物。

新型阿魏酸衍生物设计策略(图片源于原文)

目前为止,β淀粉样蛋白(Aβ)沉积,tau(τ)蛋白聚集,低水平的乙酰胆碱(ACh)和氧化应激被认为在AD发病机制中发挥着重要作用。最近的研究表明选择性BuChE(丁酰胆碱酯酶)抑制剂可能在AD晚期的治疗中具有价值。单胺氧化酶选择性MAO-A抑制剂已被证明是有效的抗抑郁药。严重的AD患者通常表现出抑郁症状,因此MAO-A/ MAO-B双重抑制可能对严重AD治疗有价值。

该研究体外实验结果表明化合物TM-10有最好的BuChE抑制活性、最佳的双huMAO-A / huMAO-B抑制活性,且TM-10能够抑制(53.9%)和解聚(43.8%)自诱导的Aβ聚集。且体外血脑屏障(BBB)渗透测定结果表明TM-10可以在体外穿过BBB并到达位于CNS中的靶标。

为了进一步研究化合物的体内活性,该研究首先选用了AlCl3诱导的斑马鱼AD模型筛选化合物的活性。结果表明,TM-10可以显著提高斑马鱼运动障碍恢复率和反应能力。且TM-10对Aβ1-40诱导的血管损伤有明显的保护作用。此外,斑马鱼体内试验证明化合物TM-10显示出低的急性毒性。

淀粉样的蛋白诱导的斑马鱼血管损伤表型图

研究者还用小鼠,研究化合物对于东莨菪碱引起的记忆障碍的改善作用,结果表明化合物TM-10可通过ChE抑制,部分逆转认知缺陷。

斑马鱼是体外实验与哺乳类动物之间的桥梁。无论是人工合成的化合物,还是天然提取分离得到的单体化合物,经过体外实验筛选发现的苗头化合物大部分会经后期哺乳动物实验被淘汰(体内活性不佳、安全性低或者代谢等原因)。若先将苗头化合物用斑马鱼模型进行体内整体评价,可以降低后续哺乳动物实验的工作量,减少失败的化合物带来的费用和时间上损耗。



论文:ACS Chem. Neurosci., DOI:10.1021/acschemneuro.8b00530.









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