药效评价

癌症异种移植模型:    阅读次数:10977

近三十年来,世界癌症发病率以年均3-5%的速度递增,癌症已成为人类第一位死因。我国癌症发生率正处于快速上升期,每年发病人数约260万,死亡180万。癌症治疗药物的市场需求非常庞大和迫切。因此,癌症治疗药物的开发将继续成为药物开发的重点领域。

 

靶向抗癌药是现在抗癌药物研发的热点。虽然体外实验可以快速筛选到对某一特定靶点有抑制作用的候选化合物,但大量重复才能确定该化合物是否对其它非特异性靶点有影响,而且无法知晓其生物利用度如何(吸收、分布、代谢等)。哺乳动物抗肿瘤药效评价实验一般周期较长,无法在早期快速评价候选化合物的药效。斑马鱼是近年来应用越来越广泛的重要模式生物。目前,在世界范围内人们通过致癌物处理、人类癌细胞移植、增殖或遗传稳定性基因筛选、或通过反义基因靶向诱变抑制肿瘤抑制基因、培育转人类癌基因斑马鱼等各种途径建立了许多的斑马鱼肿瘤研究模型,用于癌症发病机理研究及抗癌药物的筛选。

斑马鱼在肿瘤移植模型中有其独特的优势:1.)成瘤性好:斑马鱼在发育早期没有自体免疫,人类肿瘤细胞异种移植后成瘤性好,已有数据显示大约80%左右的人类肿瘤细胞移植到斑马鱼体内都可以存活;2)指标直观、多样:斑马鱼透明易观察,除了可以评价肿瘤组织大小、生存率和存活时间之外,也可以观察肿瘤细胞诱发的血管异常增生,以及肿瘤转移和血管增生之间的关系;3)实验周期短:药效学评价可在给药后3天内完成,大量验证实验结果表明,通过斑马鱼实验给药3天得到的抗癌药效学评价实验结果预测性非常好;4)样品用量小:早期样品制备非常不易,斑马鱼实验只需10mg左右的样品(单体)即可完成实验,节省了样本制备所需的时间和费用;5)生物学特性保守:大量文献表明,人类肿瘤细胞移植到斑马鱼体内后,其生物学特性基本稳定。

 

我们现在已经建立了将近60种斑马鱼肿瘤异种移植模型,包括正常肿瘤细胞株、多药耐药肿瘤细胞株和特殊基因高表达的肿瘤细胞株等,评价指标有:1. 肿瘤大小(定量分析);2. 肿瘤转移;3. 肿瘤引起的血管增生。(环特生物细胞株表单见:下图)