标题：Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys

期刊：Nature（ IF56.1）

DOI：10.1038/s41586-026-10909-6

发表时间：2026.8.12

研究背景

一直以来，糖尿病治疗长期面临精准性与安全性的两难：GLP-1等药物需频繁注射且无法实时响应血糖波动，高剂量易引发恶心、胰腺炎等副作用；而基于哺乳动物细胞的“闭环”疗法则存在移植风险和免疫排斥等问题。口服益生菌虽具潜力，但缺乏能将葡萄糖实时感应与治疗效果直接偶联的“按需”调控系统。

关键发现

本研究基于益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN），利用葡萄糖响应转录调控因子HexR及其合成基因，开发出口服葡萄糖感知与功能响应型益生菌活体药物（GIFT），并在细胞、小鼠、非人灵长类中验证其疗效与安全性：

葡萄糖激活型系统构建：构建葡萄糖浓度依赖性、可逆、可口服的益生菌基因调控系统，通过优化启动子、操纵子重复数及核糖体结合位点，传感器实现48.8倍诱导倍数，响应阈值精准对应糖尿病诊断界值≥10 mM葡萄糖，对肠道/血中其他碳源几乎无响应，且具备可逆的“开-关”转录动力学。在模拟肠液和微氧条件下，其活性稳定；

小鼠实验：在db/db、DIO及STZ诱导的2型糖尿病小鼠中，每日口服GIFT-GLP-1能显著降低空腹血糖、糖化血红蛋白，改善糖耐量和胰岛素抵抗。长期给药减轻体重和脂肪量，甘油三酯、总胆固醇下降，并有效缓解肝脏脂肪变性、肾小球损伤及结肠炎症等并发症；增加有益菌丰度，调节肠道微生态；

非人灵长类实验：在自发性2型糖尿病食蟹猴中，每3天口服GIFT-GLP-1，持续5周，快速升高血清GLP-1和胰岛素，显著降低空腹血糖并改善口服糖耐量。治疗后肝肾功能及血常规均无异常，无炎症或过敏反应，体重稳定，在灵长类中证实其降糖疗效与良好的耐受性；

临床转化：在等效降糖剂量下，与临床一线GLP-1激动剂司美格鲁肽相比，安全性更好。GIFT不诱发急性炎症，IL-6、IFNβ未升高，且甲状腺C细胞相关指标降钙素未升高；不引起肝酶急性升高；条件性味觉厌恶实验中，无厌食行为；与胰岛素联用时，不增加低血糖风险；长期治疗仍保留瘦体重。其仅在血糖超标时按需分泌GLP-1，避免了持续超生理浓度地受体过度激活。

研究意义

· 开发口服葡萄糖响应型益生菌活体药物，在小鼠和灵长类中验证其降糖疗效及安全性，为糖尿病及其并发症治疗提供无需移植、按需释药的新策略。