标题：BHT and Its Metabolites Disrupt β2-Adrenergic Signaling: A Biotransformation-Dependent Cardiotoxicity Mechanism in Zebrafish

期刊：Environ. Sci. Technol（IF12.2，中科院1区TOP）

DOI：10.1021/acs.est.6c04202

发表时间：2026.7.30

研究背景

BHT（2,6‑二叔丁基‑4‑甲基苯酚）是全球产量最大的合成酚类抗氧化剂，广泛用于食品添加剂、塑料、橡胶、燃料油防老剂等，在水体及生物样本中普遍检出。以往曾认为其安全，但近年研究发现，环境相关浓度0.01–1 µM即可对水生生物心脏产生毒性。BHT在体内经P450酶系迅速转化为BHT‑Q、BHT‑CHO和BHT‑COOH等代谢物，这些代谢物是否直接介导毒性、其分子靶点和信号紊乱机制，尚未被阐明。

关键发现

本研究利用斑马鱼模型，并结合组织病理、转录组、分子对接、生物层干涉（BLI）和药理学实验等，构建了一条从“代谢物形成”到“心肌钙稳态失衡”的机制链，揭示了BHT经由代谢转化引发心脏毒性的机制，主要发现如下：

斑马鱼表型： 暴露于0.01–1 µM浓度下的BHT6天后，斑马鱼体内母体化合物迅速转化为BHT-CHO、BHT-COOH和BHT-Q，并在组织中大量富集，直接诱发了心包膜膨大和心肌纤维结构异常，且同等剂量下代谢物的致毒强度远超BHT，证实代谢物才是心脏毒性的主要载体；

转录组分析： 转录组分析揭示，BHT暴露导致斑马鱼神经-心血管网络出现严重系统性紊乱，且在1µM浓度下，心肌细胞中的肾上腺素能信号通路被显著抑制，表明BHT代谢物并非引发简单的细胞毒性，而是优先定向干扰神经-心血管的耦合功能；

分子机制：研究发现，BHT代谢物存在双重靶向机制，在β2肾上腺素受体（β2AR）被代谢物强行激活的同时，上游cAMP/PKA信号也被激活，并通过代谢物BHT-Q，其独特的分子构型，抢先占据了PKA催化亚基的ATP结合口袋，从而抑制下游PKA介导的磷酸化反应。通过“上游激活、下游阻断”的功能解偶联效应，破坏了心肌细胞内的Ca²⁺稳态，驱动心肌细胞功能障碍；

毒理学理论： 区别于传统的受体激动/拮抗或单一激酶抑制模型，本研究提出环境污染物可通过“劫持激酶ATP口袋”来破坏信号保真度的新范式，通过干扰激酶能量核心来破坏信号的精确传导。

研究意义

· 证实BHT风险不能只用母体化合物外暴露浓度或体外安全性判断，污染物可能通过占据激酶 ATP 口袋破坏信号保真度，为化学品生态风险评估指明了新方向。