标题：3-Dimensional Human iPSC-Derived Cardiac Organoids for Antifibrotic Drug Screening

期刊：Circ Res.（IF18.0，中科院1区TOP）

DOI：10.1161/CIRCRESAHA.126.328797

时间：2026.9.3

研究背景

心脏纤维化是心力衰竭的重要病理特征，会加重心肌功能障碍。目前缺乏有效抗纤维化疗法，核心瓶颈是缺少可转化的药物发现平台。青蒿素和双氢青蒿素抗纤维化作用较强，但代谢迅速，限制了其作为慢性纤维化口服治疗药物的潜力。

关键发现

本研究建立了人诱导多能干细胞（iPSC）来源的心脏类器官（COs）抗纤维化药物筛选平台，整合疗效筛选与心脏毒性反筛，发现双氢青蒿素衍生物PT30具有抗纤维化作用：

构建心脏类器官平台：将iPSC-心肌细胞与iPSC-心脏成纤维细胞按4:1共培养，形成可稳定收缩至少40天的3D类器官，实时可视化肌成纤维细胞活化。TGF-β刺激后Clover2强度升高，SB431542或吡非尼酮处理后降低，证明Clover2可作为抗纤维化药物反应指标。筛选FDA批准的心血管药物发现：LCZ696、托拉塞米、双氢青蒿素、索拉非尼降低TGF-β诱导的Clover2强度；LCZ696和托拉塞米抗纤维化效果分别强于缬沙坦和呋塞米，与临床试验一致；

3D类器官验证：在2D的iPSC-心脏成纤维细胞中，LCZ696无明显抗纤维化作用；在3D心脏类器官中，显著抑制肌成纤维细胞活化，表明3D类器官能捕捉心肌细胞-成纤维细胞串扰，优于2D培养。评估候选药物心脏毒性，发现LCZ696、托拉塞米和双氢青蒿素无明显心脏毒性；索拉非尼虽具抗纤维化作用，但降低收缩力、延长钙瞬变衰减并降低细胞活力，提示治疗窗有限，与临床心脏毒性一致。因此，iPSC-COs 可同时用于疗效筛选和心脏毒性反筛；

PT30发现：发现双氢青蒿素衍生物PT30，其抗纤维化EC50为1.9µM，在20µM时无明显毒性；口服药代动力学显示，其半衰期更长、血清浓度更高、系统暴露更大。PT30对多种促纤维化刺激均有效，显示广谱抗纤维化活性；在TGF-β 预刺激后，PT30可减少ECM沉积，改善收缩力；

抗纤维化作用：在AngII/苯肾上腺素和TAC两种小鼠心脏纤维化模型中，PT30均改善心脏功能并减少胶原沉积。PT30抑制MAPK级联，降低ERK/JNK磷酸化，减少MD2-TLR4相互作用，通过抑制MD2-TLR4/MAPK通路发挥抗纤维化作用。

研究意义

· 建立了iPSC来源的3D心脏类器官平台，可用于抗纤维化药物筛选与毒性评估，发现双氢青蒿素衍生物PT30，经MD2-TLR4/MAPK，发挥抗纤维化作用。